牛大宝（包贝尔饰）一心一意的喜欢着名为袁玉娥（王鸥饰）的女子，向其展开热烈的攻势，没想到却在误打误撞之中成为了京师总驿站皇华驿中的一员，之后，牛大宝震惊的发现袁玉娥原来是洪帮成员，而洪帮正是皇华驿大力打压清理的反清帮派之一。牛大宝虽然其貌不扬，却有着过人的智慧，他表面对皇华驿忠心耿耿，取得了驿长龙定

该剧将故事发生的时代设置于军阀混战的民国乱世，讲述了一群以何笑为首的江湖能人异士除暴安良、救国救民的传奇故事。剧中，林志颖饰演“何笑”出身牙行世家，因一次宝物交易出错，突遭厄运，全家被神秘组织灭门。亲眼目睹这幕惨剧的何笑被老管家陆南天从熊熊大火中救出鬼门关，作为何家唯一后人和幸存者，他却失去这段记忆